Molécula de Munique activa cinco vias biológicas e supera fármacos para a obesidade

Cada grande avanço no tratamento da obesidade surgiu quando se conseguiu actuar sobre mais uma via biológica. Mas o que acontece se, em vez de uma ou duas, os investigadores activarem cinco vias ao mesmo tempo? Uma equipa de Munique decidiu testar essa ideia.

Os investigadores conceberam uma única molécula capaz de accionar cinco alvos biológicos em simultâneo, resolvendo ainda um problema antigo associado a um dos componentes adicionais. Em ratos obesos, o composto superou todos os fármacos de comparação incluídos nos testes.

Uma molécula, cinco alvos

O projecto foi liderado pelo Professor Timo D. Müller, director do Instituto de Diabetes e Obesidade da Helmholtz Munich. A equipa procurou alargar o potencial dos medicamentos actuais baseados em hormonas intestinais, mas sem recorrer a um segundo comprimido que se espalhasse por todo o organismo.

O resultado foi um fármaco híbrido. Uma metade da molécula imita duas hormonas intestinais bem conhecidas, GLP-1 e GIP, que reduzem a fome e ajudam a estabilizar a glicemia. Esta mesma dupla está na base da tirzepatide, actualmente a injecção mais potente para a obesidade.

A outra parte é o lanifibranor, um medicamento que actua sobre proteínas dentro das células que regulam o metabolismo. Quando são activadas, estas proteínas aumentam a capacidade celular de queimar gordura e de gerir o açúcar no sangue.

Em conjunto, a molécula actua em dois receptores na superfície de determinadas células e em três “interruptores” no seu interior. Ou seja, activa cinco vias biológicas ao mesmo tempo.

“ A nossa pergunta orientadora foi: como podemos potenciar a actividade das incretinas sem criar uma segunda fonte de efeitos secundários, activa de forma sistémica? ”, afirmou Müller, autor sénior.

Entrega dirigida às células

O lanifibranor, por si só, tem um efeito metabólico forte, mas actua em todo o lado onde o sangue chega. Essa distribuição pelo corpo inteiro criou problemas em ensaios anteriores em humanos, incluindo retenção de líquidos, anemia e um aumento de peso modesto.

A equipa de Munique contornou esse obstáculo ao ligar quimicamente o lanifibranor à parte da molécula que imita as hormonas intestinais.

Essa metade encaixa em células do pâncreas, do intestino e do cérebro que reconhecem estas hormonas - GLP-1 e GIP, os sinais que dizem ao cérebro que está saciado e que ajudam a manter a glicemia estável. É apenas nesses locais que o lanifibranor entra nas células.

Esta entrega direccionada reduziu drasticamente a quantidade necessária de lanifibranor. A dose foi aproximadamente 6,898 vezes mais baixa do que a requerida pelo lanifibranor isolado para influenciar a função hepática, o que ajuda a diminuir efeitos secundários indesejados.

Comparação entre medicamentos para a obesidade

Para modelar a obesidade humana, os investigadores alimentaram ratos com uma dieta rica em gordura. Durante duas semanas, estes animais receberam o híbrido. Em comparação, comeram menos, reduziram mais a gordura corporal e perderam mais peso do que os ratos tratados com semaglutide, o fármaco activo em Ozempic e Wegovy.

O híbrido também superou a combinação padrão GLP-1/GIP que sustenta a tirzepatide. Quando administrado sozinho, o lanifibranor levou a pouca perda de peso; porém, ao ser ligado à metade GLP-1/GIP da molécula, tornou-se muito mais eficaz.

De acordo com um ensaio directo em humanos, a tirzepatide já é mais forte do que a semaglutide. Nesta comparação pré-clínica, a molécula de Munique ficou à frente de ambas.

“ Os animais comeram menos e perderam mais peso do que com um co-agonista GLP-1/GIP sem carga ”, disse a Dra. Daniela Liskiewicz, co-primeira autora e líder de grupo na Helmholtz Munich.

Melhor resposta à insulina

O fármaco reduziu a glicemia em jejum para valores inferiores aos observados com a combinação padrão GLP-1/GIP. Num teste de clamp, em que se perfunde glucose e se mede a rapidez com que a insulina a remove, a molécula híbrida foi claramente superior ao medicamento de comparação.

Parte desta melhoria manteve-se mesmo depois de os investigadores controlarem o peso corporal. Para isso, restringiram a alimentação de um grupo separado que estava no fármaco mais antigo, de modo a igualar os pesos aos do grupo tratado com o híbrido. Ainda assim, o híbrido continuou a apresentar melhor controlo do açúcar no sangue.

Isto indica que o medicamento pode aumentar a sensibilidade à insulina para lá do efeito da perda de peso. Quando os investigadores bloquearam o PPARδ nos mesmos ratos, o benefício na glicemia desapareceu, mas a perda de peso continuou.

O mesmo híbrido também diminuiu a inflamação no fígado e no músculo, além de reduzir a gordura hepática. Ambos os efeitos podem ser relevantes para doentes com diabetes tipo 2 e doença do fígado gordo, condições que muitas vezes surgem em conjunto.

Menos efeitos secundários

O “peso” habitual do lanifibranor em humanos - retenção de líquidos, anemia e um aumento de peso modesto - não se manifestou nos ratos que receberam o híbrido. Amostras de tecido dos rins, coração, fígado e músculo não mostraram danos.

Nos ratos obesos tratados com o híbrido, a função cardíaca foi melhor do que nos controlos obesos não tratados: o coração bombeou mais sangue por batimento. A pressão arterial manteve-se estável.

Ratos magros e saudáveis que receberam a mesma dose não perderam peso, nem gordura corporal, nem apetite, e a glicemia não caiu de forma perigosa. A molécula parece actuar sobretudo em tecidos afectados pela obesidade.

De ratos para humanos

Até este trabalho, ninguém tinha combinado GLP-1, GIP e três “interruptores” PPAR numa única molécula e a tinha testado num animal vivo.

A equipa de Munique já tinha publicado anteriormente um artigo com um composto que atingia três alvos em simultâneo. O que é novo neste estudo é a adição do GIP e do terceiro interruptor PPAR.

Se este princípio se confirmar em humanos, os médicos poderão um dia dispor de uma única injecção semanal capaz de actuar sobre apetite, glicemia, resposta à insulina, fígado gordo e inflamação. Os doentes poderão também ter menos recuperação metabólica após interromperem o tratamento.

A limitação é conhecida: resultados em animais muitas vezes perdem força em ensaios com humanos, e levar esta molécula até pessoas exigirá anos de investigação adicional.

“ Vemos um princípio com efeitos fortes no modelo animal - agora a tarefa é optimizar a abordagem para humanos e avançá-la rumo à clínica ”, disse Müller. Serão necessários parceiros da indústria para os testes clínicos.