Metformina e diabetes tipo 1: o estudo INTIMET e a resistência à insulina

A medicina costuma vir acompanhada de expectativas. Quando um medicamento mostra utilidade numa doença, é natural que os investigadores o experimentem noutra condição próxima. Por vezes volta a resultar; noutras, não.

Há também situações em que o desfecho fica a meio caminho: não é uma vitória clara nem um fracasso absoluto, mas fornece pistas valiosas. Foi precisamente isso que um estudo recente sobre a metformina e a diabetes tipo 1 veio demonstrar.

Na Austrália, uma equipa de investigação quis perceber se a metformina conseguiria reduzir a resistência à insulina em adultos com diabetes tipo 1. O que encontraram contrariou muitas expectativas.

O fármaco não aumentou a sensibilidade à insulina. Ainda assim, o trabalho revelou um dado importante sobre o funcionamento do organismo.

Compreender a diabetes tipo 1

A diabetes tipo 1 surge quando o sistema imunitário destrói as células do pâncreas que produzem insulina. Para sobreviver, as pessoas com a doença dependem de insulina injetável - isto é amplamente conhecido.

Menos reconhecido é o facto de estes doentes também poderem desenvolver resistência à insulina, ou seja, uma resposta menos eficaz do corpo à ação da insulina.

Com o passar do tempo, podem precisar de doses mais elevadas. Isso torna a gestão diária mais exigente e aumenta os riscos para a saúde.

“Insulin resistance is a growing problem in type 1 diabetes,” afirmou a Dra. Jennifer Snaith, endocrinologista e co-líder do estudo no Instituto Garvan de Investigação Médica.

“Not only does it make regulating blood sugar levels difficult, but it is an underappreciated risk factor for heart disease, which is one of the biggest causes of health complications and deaths in those with type 1 diabetes.”

Onde a resistência aparece

A resistência à insulina pode manifestar-se em vários tecidos. O fígado pode continuar a libertar glicose mesmo quando a insulina lhe “pede” para parar.

Os músculos podem não captar glicose de forma adequada. E o tecido adiposo pode manter a libertação de ácidos gordos.

Na diabetes tipo 1, o problema ganha complexidade adicional. A insulina injetada entra na circulação de forma diferente da insulina produzida naturalmente. Essa alteração perturba o equilíbrio normal e pode favorecer a resistência.

Para quantificar este fenómeno, os investigadores recorrem a um método detalhado conhecido como estudo de clamp. Em condições controladas, permite acompanhar como o corpo reage à insulina, sendo uma das ferramentas mais rigorosas disponíveis.

O desenho do estudo INTIMET

A equipa realizou um ensaio aprofundado denominado INTIMET. Foram avaliados 40 adultos com diabetes tipo 1 e comparados com participantes saudáveis.

Os resultados confirmaram que, nas pessoas com diabetes tipo 1, a resistência à insulina ocorre em múltiplos tecidos.

Início da fase de ensaio

De seguida, avançaram para um ensaio controlado. Metade dos participantes recebeu metformina e a outra metade recebeu um placebo. O tratamento prolongou-se por seis meses.

“Randomizámos 40 adultos com diabetes tipo 1 de longa duração para tomarem metformina ou placebo durante seis meses,” explicou o Professor Jerry Greenfield, coautor do estudo.

“Examinámos se a resistência à insulina se alterava ao longo desse período através de uma técnica de investigação sofisticada e abrangente, chamada estudo de clamp, que nos permitiu mapear a resistência à insulina em diferentes partes do corpo.”

Nenhuma alteração na resistência

Ao fim de seis meses, o resultado foi inequívoco. A metformina não diminuiu a resistência à insulina. Fígado, músculo e tecido adiposo não apresentaram melhorias relevantes face aos mesmos tecidos em quem recebeu placebo.

Este achado contrastou com estudos anteriores feitos em doentes mais jovens. Os investigadores consideram que a idade e diferenças hormonais poderão explicar a discrepância.

A mensagem principal foi direta: a metformina não funcionou da forma que os cientistas esperavam.

Necessidades de insulina diminuíram

Apesar disso, surgiu um efeito inesperado. As pessoas que tomaram metformina passaram a precisar de menos insulina.

A dose diária de insulina caiu de forma significativa em comparação com o grupo placebo. O padrão foi robusto e consistente.

“Although we didn’t find changes to insulin resistance from the use of metformin, we did show that people taking it used around 12 percent less insulin than those on placebo. This is an important result,” assinalou a Dra. Snaith.

Porque é que menos insulina é importante

“Insulin is a relatively old treatment which, while lifesaving, comes with significant mental and physical burden. This means that lowering the amount of insulin used is a priority for many people living with type 1 diabetes,” disse a Dra. Snaith.

“We have shown that a very cheap, accessible medication may serve this purpose, and this is very exciting.”

Isto levantou uma nova questão: se a sensibilidade à insulina não melhorou, por que razão caiu a necessidade total de insulina?

Possível papel do intestino

A partir daí, os investigadores voltaram-se para o intestino. Há indícios de que a metformina altera a forma como o trato intestinal lida com a glicose.

“Metformin has been available in various forms for around 100 years, but its mechanism of action remains unknown,” diz o Professor Greenfield.

“We would have expected that the observed reductions in insulin dose induced by metformin in our study would be due to the body becoming more sensitive to insulin, that is, becoming less insulin resistant.

“But we have shown that is not the case. Our priority is now working out how metformin is achieving this effect.”

O intestino absorve mais glicose

Alguns estudos indicam que, na presença de metformina, o intestino pode absorver mais glicose. Isso reduz a quantidade de glicose a circular no sangue e, consequentemente, diminui a necessidade de insulina.

“There is increasing evidence suggesting that metformin may act on the gut. This is why we are now investigating how metformin changes gut flora, also known as the microbiome, in people with type 1 diabetes,” explicou a Dra. Snaith.

“This has not been studied before in type 1 diabetes. We’re hoping this will provide clues on metformin’s mechanism of action, so that it can be more widely used in the management of type 1 diabetes.”

Níveis de GDF-15 aumentam

O estudo chamou ainda a atenção para uma hormona chamada GDF-15. Nos doentes, a metformina aumentou os seus níveis.

Esta hormona está associada ao metabolismo e ao apetite. Pode também interferir com a forma como o corpo processa a glicose.

Os investigadores admitem que a GDF-15 possa ser uma peça de ligação entre os efeitos intestinais da metformina e alterações metabólicas mais amplas. No entanto, esta hipótese ainda precisa de ser testada.

Resistência sem obesidade

Outro resultado importante destacou-se: os participantes não eram obesos. Ainda assim, apresentavam resistência à insulina marcada.

Isto contraria uma suposição frequente. Na diabetes tipo 1, a resistência à insulina nem sempre depende do aumento de peso ou da síndrome metabólica.

O estudo encontrou também associações entre resistência muscular e rigidez arterial. Este sinal sugere uma ligação direta ao risco de doença cardíaca.

O que os médicos devem saber

Para a prática clínica, a mensagem é clara: a metformina não deve ser utilizada para melhorar a resistência à insulina na diabetes tipo 1. A evidência não apoia essa indicação.

Ainda assim, a redução da dose de insulina pode ter utilidade. Menores quantidades de insulina poderão baixar riscos a longo prazo associados a níveis elevados de insulina.

A metformina continua a ser barata e, em geral, segura - o que mantém o interesse em estudá-la mais.

Limitações do ensaio

O estudo teve limitações. A maioria dos participantes era caucasiana. O tamanho da amostra foi relativamente pequeno. E não foram incluídos doentes com mau controlo glicémico.

Além disso, o acompanhamento durou seis meses. Estudos mais longos poderão mostrar efeitos adicionais.

Metformina, diabetes e saúde humana

Este estudo não trouxe o resultado que muitos antecipavam. Contudo, respondeu a uma pergunta central: neste grupo, a metformina não melhora a resistência à insulina.

Em paralelo, abriu novas linhas de investigação. O intestino, o microbioma e a GDF-15 surgem agora como áreas promissoras para trabalhos futuros.

A procura de tratamentos mais eficazes continua. Cada estudo acrescenta uma peça ao puzzle; este ajudou a afunilar hipóteses e a tornar mais claras as próximas perguntas.