DL-1 reduz apoB na hipercolesterolemia familiar sem provocar fígado gordo

Todos os medicamentos aprovados para a forma mais grave de colesterol alto hereditário trazem o mesmo efeito indesejado.

Ao impedirem o fígado de montar as partículas que transportam colesterol, estes fármacos acabam por trocar um problema por outro: a gordura fica retida e acumula-se no interior do órgão.

Uma equipa de investigadores decidiu que esse compromisso não tinha de ser inevitável.

Ao trabalharem de trás para a frente a partir de células hepáticas cultivadas em laboratório, os especialistas identificaram uma classe de compostos capaz de reduzir a saída de colesterol sem deixar o tecido do fígado com um aspeto pior do que já tinha.

Quando os medicamentos falham

Este sistema defeituoso tem um nome: hipercolesterolemia familiar. Nesta condição, o recetor que retira colesterol da corrente sanguínea deixa de funcionar.

De acordo com um artigo de 2020, a forma mais ligeira aparece em cerca de um em 300 adultos.

Já a forma homozigótica grave - muito mais rara, aproximadamente um em 300,000 - torna os doentes quase totalmente não responsivos às estatinas.

Os valores de LDL mantêm-se perigosamente elevados. A doença cardíaca surge frequentemente cedo, por vezes ainda antes da idade adulta.

Existem fármacos de recurso. O lomitapide e o mipomersen bloqueiam a linha de montagem que, no fígado, constrói as partículas que carregam colesterol.

Ambos reduzem de forma eficaz o colesterol “mau”, mas ambos podem provocar esteatose hepática - acumulação de gordura que, com o tempo, danifica o órgão.

Fígados numa placa de cultura

Stephen A. Duncan, professor de medicina regenerativa e biologia celular na Medical University of South Carolina (MUSC), levou a procura de medicamentos mais seguros por um caminho pouco habitual. A sua equipa fez crescer células hepáticas humanas funcionais a partir de células estaminais.

Essas células foram obtidas a partir de amostras reprogramadas de pele ou sangue humanos e, depois, conduzidas passo a passo até se transformarem em hepatócitos - as células “operárias” do fígado.

O resultado comporta-se como tecido hepático real, incluindo na forma como monta partículas transportadoras de colesterol para exportação.

Esta plataforma permitiu realizar um rastreio de fármacos à escala. Foram testados 10,000 compostos quimicamente diversos, selecionados de uma coleção proprietária de 130,000, para encontrar algum que reduzisse a produção de colesterol sem envenenar as células.

Um composto que se destacou

O indicador acompanhado foi a apoB, a proteína estrutural que envolve todas as partículas de LDL que saem do fígado. Menos apoB na cultura significa menos colesterol a circular.

As partículas que transportam apoB contribuem diretamente para a doença arterial. Cortar a produção na origem há muito que é visto como preferível a lidar apenas com as consequências.

Após várias rondas de filtragem, um composto surgiu como líder inequívoco. A equipa chamou-lhe DL-1. Em dose baixa, reduziu a secreção de apoB em 40% em células hepáticas saudáveis e em 44% em células provenientes de um doente homozigótico.

O colesterol total no meio de cultura diminuiu 32 percent.

A estrutura do DL-1 pertencia a uma família química denominada tióis de triazina e não se assemelhava a nenhum medicamento para o colesterol já existente.

Sem efeito de fígado gordo

Foi aqui que os resultados se afastaram do que se conhecia até então. O lomitapide e o mipomersen impedem que a gordura seja carregada para a apoB dentro do fígado - e a gordura que não consegue sair por essa via acaba por se acumular dentro das células hepáticas.

Com o DL-1, as células mantiveram um aspeto normal. Em secções coradas não se observaram gotículas de gordura adicionais nem sinais de acumulação.

“Verificámos que os níveis de apoB descem imenso quando damos o fármaco às células. Os níveis de colesterol descem”, afirmou Duncan.

Esta diferença é o núcleo da descoberta. Até este estudo, todos os medicamentos que reduziam a produção de apoB também faziam a gordura acumular-se nos hepatócitos. O DL-1 quebrou esse padrão.

Ratinhos com células hepáticas humanas

Seguiu-se uma complicação. Quando os investigadores administraram tióis de triazina a ratinhos com colesterol elevado, nada aconteceu. As células hepáticas de rato, testadas lado a lado com as humanas, ignoraram simplesmente o composto.

Tudo indica que, seja qual for o alvo molecular a que o DL-1 se liga no fígado, as células de rato não apresentam o mesmo alvo - o que ajuda a explicar porque é que os rastreios clássicos em roedores teriam falhado por completo.

Um modelo animal invulgar resolveu o problema. Foram usados ratinhos geneticamente modificados de modo a que mais de 70% das suas células hepáticas fossem humanas, repovoadas a partir de um dador.

Para as experiências em animais, os investigadores sintetizaram uma versão mais solúvel, chamada DL-27. Ao longo de sete dias de administração diária, os ratinhos humanizados apresentaram reduções acentuadas no soro de apoB, colesterol total, LDL e triglicéridos.

A Lp(a) - uma partícula lipídica sanguínea distinta, que aumenta o risco cardíaco a longo prazo e que a maioria dos medicamentos para o colesterol não afeta - também desceu substancialmente.

O colesterol “bom” manteve-se estável. Ao microscópio, o tecido hepático dos animais tratados era indistinguível do dos controlos.

O que muda a partir daqui

A maioria dos medicamentos para o colesterol usados em medicina atua ao estimular o fígado a remover mais colesterol do sangue - uma estratégia que falha por completo quando o recetor está avariado. O DL-1 atua de outra forma: corta a linha de abastecimento.

Mesmo fora da hipercolesterolemia familiar, este mecanismo abre um caminho para pessoas que não respondem aos fármacos de primeira linha.

Segundo um estudo, cerca de dois-terços dos doentes com doença das artérias coronárias em terapêutica apenas com estatinas não conseguem atingir os seus objetivos de colesterol.

“Demonstrar que se pode usar estas células estaminais humanas como um sistema para modelar a doença, completar um processo de descoberta de fármacos e encontrar um fármaco que possa potencialmente ser usado para tratar um doente - isso é o epítome da medicina personalizada”, disse Duncan.