Os médicos que acompanham a doença renal crónica costumam concentrar-se num conjunto reduzido de metas: controlar a tensão arterial, ajustar a ingestão de proteína, vigiar os níveis de fosfato e seguir o valor laboratorial que indica quão bem os rins filtram o sangue. Já a obstipação - que afeta a maioria das pessoas com esta condição - raramente entra nas prioridades.
Uma equipa de investigação no Japão decidiu olhar para o problema de outra forma. Testou um fármaco para a obstipação em doentes com função renal em deterioração e observou o que acontecia ao desempenho dos rins. O desfecho apontou para um caminho inesperado.
Lubiprostona como medicamento para os rins
O fármaco em causa é a lubiprostona, usada na obstipação crónica desde meados dos anos 2000. A sua ação dá-se no intestino delgado: puxa líquido para o lúmen intestinal, facilitando o trânsito. Em teoria, um medicamento do intestino - não um medicamento dos rins.
O que tornou o trabalho liderado por Takaaki Abe, Ph.D., professor na Tohoku University Graduate School of Medicine, particularmente surpreendente foi o alvo escolhido: a equipa foi atrás de um “sintoma lateral” muito comum em quem tem doença renal - a obstipação.
“Notámos que a obstipação é um sintoma que muitas vezes acompanha a DRC e decidimos investigar melhor esta ligação”, afirmou Abe, autor principal do estudo.
A ligação entre intestino e rins
A intuição por detrás desta abordagem tem um nome: o eixo intestino-rim. É a designação dada à relação de mão dupla entre as bactérias intestinais e a saúde renal.
Quando o microbioma intestinal entra em desequilíbrio, tende a aumentar a inflamação e começam a acumular-se subprodutos bacterianos que, em condições normais, seriam eliminados.
Grande parte do que se sabia sobre esta relação vinha de estudos em animais e de trabalhos observacionais em doentes.
Faltava, no entanto, um ensaio clínico que testasse diretamente se “mexer no intestino” conseguiria alterar a trajetória de declínio dos rins.
Por dentro do ensaio com lubiprostona
A equipa de Abe procurou colmatar essa lacuna. O ensaio multicêntrico, denominado LUBI-CKD, decorreu em nove instituições médicas no Japão e incluiu 150 adultos com doença renal moderada.
Uma parte dos participantes recebeu placebo. Os restantes tomaram 8 microgramas ou 16 microgramas de lubiprostona por dia durante 24 semanas, enquanto os investigadores acompanhavam a função renal ao longo de todo o período.
A principal medida usada foi a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) - um valor calculado a partir de uma análise ao sangue que estima quanto sangue os rins filtram por minuto. Na doença renal moderada, este número costuma diminuir ano após ano; os doentes veem-no descer.
O que os números mostraram
No grupo placebo, aconteceu o esperado: ao longo de cerca de seis meses, a eGFR foi descendo. Nos grupos com lubiprostona isso não se verificou - ou, pelo menos, ocorreu de forma mais lenta.
As doses mais elevadas associaram-se a maior estabilidade da função renal. O grupo de 16 microgramas teve melhor desempenho do que o de 8 microgramas, e este, por sua vez, ficou à frente do placebo.
Até este ensaio, ninguém tinha demonstrado, num contexto clínico aleatorizado, que um medicamento para a obstipação pudesse abrandar o declínio renal em humanos. Era precisamente essa a peça que faltava neste campo.
A espermidina entra em cena
O aspeto mais desconcertante está no mecanismo. Ao analisarem amostras de fezes e sangue, os investigadores observaram que o fármaco alterou quais as bactérias que prosperavam no intestino dos participantes.
Essas mudanças bacterianas conduziram a um composto em particular: a espermidina, uma substância natural que o organismo também produz.
A espermidina tem sido estudada na investigação do envelhecimento devido aos seus efeitos sobre as mitocôndrias - estruturas microscópicas dentro das células responsáveis por transformar nutrientes em energia utilizável.
As células renais filtram sangue de forma contínua e exigem enormes quantidades de energia, o que as torna especialmente vulneráveis ao declínio mitocondrial.
O que a equipa detetou nas amostras dos doentes foi um aumento de espermidina a circular no sangue, juntamente com alterações no microbioma associadas à produção desta molécula.
Ainda assim, permanece por confirmar se a melhoria da saúde mitocondrial foi o elo central - e não outro efeito a jusante.
Uma falha prevista
Antes de iniciarem o estudo, os investigadores esperavam outra coisa. A previsão era que a lubiprostona reduzisse as toxinas urémicas - compostos residuais gerados por bactérias intestinais na doença renal e que se acumulam quando os rins deixam de os eliminar com rapidez suficiente.
Reduzir estas toxinas é um objetivo de muitas estratégias atuais para a doença renal. Mas não foi isso que aconteceu no LUBI-CKD: os níveis de toxinas urémicas mantiveram-se, em geral, relativamente estáveis.
O benefício observado nos rins parece ter seguido uma rota diferente: alterações nas bactérias intestinais e possível suporte mitocondrial, e não “desintoxicação”. Para uma área que passou anos a perseguir toxinas urémicas, este resultado representa uma mudança de direção.
Para lá dos rins
A disfunção mitocondrial não é exclusiva da falência renal. Surge também em doenças cardíacas, na neurodegeneração e na própria biologia do envelhecimento. Se uma intervenção baseada no intestino conseguir apoiar as mitocôndrias ao ponto de proteger tecido renal, a mesma lógica sugere testes noutros contextos.
A equipa de Abe entrou nesse debate por um caminho pouco habitual. A ideia de um laxante com dupla função, atuando como uma espécie de terapia mitocondrial, não estava no radar de quase ninguém há uma década.
Próximos passos para a lubiprostona
Ficou agora demonstrado, num ensaio aleatorizado, que um medicamento que atua no intestino pode abrandar a perda de função renal em adultos com doença renal moderada.
Até este trabalho, o eixo intestino-rim era sobretudo uma hipótese promissora. A partir daqui, passa a ter uma âncora clínica.
Para os médicos, surge uma opção que contorna o rim e aponta diretamente ao intestino. Para os doentes, isso abre a possibilidade de ganhar tempo antes da diálise - potencialmente meses ou anos.
Para quem investiga outras doenças mitocondriais, aparece um novo modelo a testar. Um caminho estranho para um laxante, mas as bactérias seguem a sua própria lógica.
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