Benzoquinona azul do veneno de escorpião contra Acinetobacter baumannii resistente a antibióticos

Quando até os antibióticos mais potentes deixam de resultar, os hospitais ficam rapidamente sem alternativas. As bactérias resistentes a medicamentos podem matar um doente antes de os médicos conseguirem propor outra terapêutica, e a chegada de novos tratamentos tem estado quase estagnada há décadas.

Durante anos, uma equipa no México procurou algo com utilidade no veneno de escorpião. O que encontraram foi uma molécula pequena que, ao contacto com o ar, assume uma tonalidade azul invulgar.

Ao colocá-la frente a frente com bactérias hospitalares que quase nada consegue eliminar de forma fiável, o efeito observado foi notável.

Benzoquinona no veneno de escorpião

Víctor H. Bustamante, microbiologista na Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), tem estudado esta molécula há vários anos.

Bustamante e a sua equipa isolaram-na a partir do veneno de Diplocentrus melici, um escorpião escavador nativo do México.

O composto é uma benzoquinona - uma pequena molécula em forma de anel que se torna azul vivo quando exposta ao ar. Um artigo anterior já tinha mostrado que consegue matar Staphylococcus aureus e a bactéria responsável pela tuberculose.

Como o desenvolvimento de um fármaco não pode depender da recolha de veneno escorpião a escorpião, o grupo também determinou como sintetizar a molécula de raiz em laboratório.

A. baumannii resistente a fármacos

O alvo mais exigente é Acinetobacter baumannii, uma bactéria que prospera em ambiente hospitalar. Está associada a pneumonia em doentes ventilados e a infeções na corrente sanguínea e em feridas cirúrgicas. Além disso, recobre superfícies com uma camada protetora que os desinfetantes comuns não conseguem remover.

A Organização Mundial da Saúde coloca A. baumannii resistente aos carbapenemes no topo da sua lista de prioridade crítica, a par das ameaças mais urgentes da medicina moderna. Em 2019, estima-se que infeções causadas diretamente por estirpes resistentes a antibióticos tenham provocado 132.000 mortes.

Isso fez desta bactéria o quarto agente patogénico bacteriano mais letal do planeta nesse ano, atrás apenas de um pequeno grupo de nomes muito mais conhecidos.

Uma análise independente estimou 1,27 milhões de mortes em todo o mundo, em 2019, atribuíveis diretamente a bactérias resistentes a antibióticos, com mais 4,95 milhões de mortes associadas a essas infeções de forma mais abrangente.

Mortas em minutos

Para perceber se a benzoquinona apenas impede o crescimento das bactérias ou se as mata efetivamente, a equipa misturou A. baumannii numa solução salina que não permite crescimento. Em seguida, adicionou o composto a 30 microgramas por mililitro e iniciou a contagem do tempo.

Ao fim de 30 minutos, já não era possível fazer crescer colónias a partir da suspensão. Todos os agentes patogénicos estavam mortos. Como termo de comparação, a gentamicina - um antibiótico padrão usado no ensaio - precisou de três horas para alcançar o mesmo resultado.

Sem nutrientes, as bactérias deixam de se dividir. A maioria dos antibióticos ataca o “maquinário” do crescimento e precisa de células a multiplicarem-se ativamente para ter um alvo. O composto azul, ao que parece, não depende disso.

11 estirpes resistentes a antibióticos

A partir de amostras clínicas, a equipa reuniu 11 estirpes de A. baumannii para testar com a molécula. Cada uma delas já tinha superado um conjunto diferente de antibióticos. Várias resistiam a carbapenemes e à colistina - os fármacos a que os hospitais recorrem quando praticamente tudo o resto falha.

As bactérias das 11 estirpes morreram no prazo de duas horas após a exposição à benzoquinona.

Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que esta molécula conseguia eliminar estirpes recolhidas de doentes de forma tão completa, tão rápida e perante tantos perfis de resistência distintos em simultâneo.

Não surgiu resistência ao fármaco

Em regra, a resistência aos antibióticos aparece seguindo um padrão muito semelhante. Uma cultura bacteriana é mantida sob uma dose baixa de um fármaco. Algumas células sobrevivem e multiplicam-se. Depois de ciclos suficientes, os descendentes passam a tolerar doses que, no início, seriam letais.

A equipa repetiu esse ensaio durante 35 dias consecutivos com a benzoquinona azul, com ciprofloxacina e com gentamicina. No final, A. baumannii precisou de 32 vezes a dose inicial de ciprofloxacina para ser inibida. No caso da gentamicina, foram oito vezes.

Para a benzoquinona, a dose eficaz no dia 1 manteve-se eficaz no dia 35. Não apareceu resistência. As bactérias não encontraram forma de contornar o seu efeito.

Um entrave com proteínas

Houve, contudo, uma complicação. Num caldo rico em nutrientes, as populações bacterianas expostas à benzoquinona recuperaram após várias horas. Já num meio de crescimento mais pobre, a mesma dose manteve as bactérias controladas durante as 40 horas avaliadas.

Quando a equipa acrescentou albumina - uma proteína presente no sangue - ao meio mais pobre, a recuperação voltou a acontecer. Isto sugere que a benzoquinona pode estar a ligar-se a proteínas em solução, ficando menos molécula livre para alcançar as células bacterianas.

Ainda não se sabe se isto limita o composto num organismo real, onde as proteínas são abundantes. Bustamante e os coautores estão a explorar modificações químicas e o encapsulamento do composto em partículas protetoras para o manter ativo até chegar ao alvo.

Escorpiões e benzoquinona

Um fármaco capaz de matar A. baumannii, eficaz perante as estirpes que mais assustam os hospitais e que não desencadeia resistência após semanas de pressão com doses baixas é algo de que a área precisa há muito.

Esta benzoquinona azul ainda não é um medicamento. A síntese já está estabelecida, a biologia básica foi demonstrada e é evidente que a molécula faz algo que a maioria dos antibióticos não consegue.

O trabalho seguinte passa por transformar esta atividade em algo que uma pessoa possa tomar em segurança: melhorar a forma de administração, reduzir a toxicidade para células humanas e avançar para ensaios em animais antes de qualquer estudo em humanos.

Para médicos confrontados com infeções resistentes aos carbapenemes numa unidade de cuidados intensivos, um composto que as bactérias não consigam aprender facilmente a evitar alteraria o que é possível fazer à cabeceira do doente.