Formoterol pode ajudar na MASH: descoberta acidental na doença do fígado gordo

A doença do fígado gordo atinge cerca de um terço dos adultos nos Estados Unidos, e a maioria nem sequer sabe que a tem. Até ao ano passado, os médicos não dispunham de qualquer fármaco aprovado para tratar a fase mais destrutiva da doença.

Um laboratório dedicado ao rim, na Carolina do Sul, não estava a tentar resolver esse problema. Os investigadores avaliavam, em ratinhos, um medicamento para a asma contra lesão renal quando notaram que os fígados dos animais também começavam a eliminar gordura.

Uma descoberta acidental

O Dr. Joshua Lipschutz, especialista em nefrologia na Medical University of South Carolina (MUSC), estava a estudar o formoterol - o agonista beta 2 de longa duração presente nesses inaladores - como potencial terapêutica para doença renal diabética em ratinhos.

À medida que o trabalho no rim avançava, a equipa continuava a deparar-se com um achado que não fazia parte do plano inicial: os ratinhos tratados exibiam fígados com um aspeto mais “limpo”.

“De forma inesperada, vimos que a lesão hepática também reverteu”, afirmou Lipschutz, autor sénior do estudo. O projeto centrado no rim acabara por revelar uma segunda linha de descoberta.

Para perceber se o efeito era real e direto no fígado, Lipschutz juntou-se a dois colegas da MUSC - o hepatologista Don C. Rockey e a fisiologista Jessica H. Hartman - e testou o formoterol de forma específica num modelo de MASH em ratinhos alimentados com uma dieta rica em gordura.

O que é, na prática, a MASH

MASH, sigla de esteato-hepatite associada a disfunção metabólica, é a fase mais agressiva da doença do fígado gordo. A gordura acumula-se no interior das células do fígado, surge inflamação e o tecido começa a cicatrizar, num processo designado por fibrose.

Se a fibrose continuar a avançar, aproxima-se da cirrose, pode evoluir para insuficiência hepática e aumentar o risco de cancro. Esta condição está intimamente associada à obesidade e à diabetes tipo 2, e é hoje uma das principais razões para transplante.

Até ao ano passado, não existiam medicamentos aprovados nos EUA para esta situação. Agora existem dois - resmetirom e semaglutide - embora ambos apresentem limitações de custo e de eficácia.

Testes em ratinhos com dieta rica em gordura

A equipa colocou os ratinhos numa dieta em que 60% das calorias provinham de gordura. Ao fim de 16 semanas, os animais exibiam sinais claros de doença do fígado gordo.

Nas quatro semanas seguintes, metade recebeu injeções diárias de formoterol. Os restantes foram tratados com placebo. Quando os investigadores analisaram depois os fígados, as diferenças eram evidentes.

A esteatose - a acumulação de gotículas de gordura dentro das células - tinha praticamente desaparecido nos animais tratados. As pontuações numa escala padrão de patologia hepática desceram acentuadamente face aos controlos.

A fibrose, por sua vez, pouco se alterou naquele intervalo curto. Ainda assim, nos ratinhos tratados, observou-se uma redução na expressão de genes associados à cicatrização, o que sugere que um período de tratamento mais longo poderá também influenciar essa componente.

“Acordar” as mitocôndrias

Para compreender por que motivo a gordura estava a sair do fígado dos ratinhos tratados, a equipa focou-se nas mitocôndrias - estruturas celulares responsáveis por converter nutrientes em energia utilizável.

Nos fígados com MASH, estas estruturas funcionam mal. Existem em menor número e as que persistem trabalham com pouca eficiência - um padrão descrito há anos na área, mas para o qual não havia um fármaco capaz de o reverter.

Após quatro semanas de formoterol, os fígados dos ratinhos tratados apresentavam significativamente mais mitocôndrias por célula, algo claramente visível em imagens de microscopia eletrónica do tecido. Muitas pareciam ter sido produzidas recentemente.

A PGC-1α, proteína que sinaliza às células para criarem novas mitocôndrias, aumentou no grupo tratado. Também subiram vários componentes da cadeia que as mitocôndrias utilizam para extrair energia dos nutrientes.

Células humanas também reagiram

O que acontece em fígado de ratinho nem sempre se replica em fígado humano. Por isso, os investigadores repetiram parte das experiências em células hepáticas humanas em cultura.

As células foram expostas a ácidos palmítico e oleico, os dois ácidos gordos mais abundantes em dietas ocidentais. Sem o fármaco, incharam com gotículas lipídicas. Na presença de formoterol, mantiveram-se próximas do aspeto normal.

Nas células tratadas, o consumo de oxigénio aumentou, um indicador de que as mitocôndrias estavam a trabalhar mais. A respiração ligada à produção de ATP - a que gera combustível útil para a célula - foi a que mais subiu quando os ácidos gordos e o formoterol foram administrados em conjunto.

Registos de doentes reais

O sinal mais forte de que estes resultados podem ser relevantes para pessoas veio de registos clínicos. Recorreu-se à base de dados TriNetX para identificar 59,644 doentes com diagnóstico de MASH.

Metade estava a tomar agonistas beta 2 de longa duração por asma ou DPOC. A outra metade não. Ao longo de cerca de dois anos, os utilizadores de inaladores desenvolveram menos cirrose, menos ascite e menos hemorragia por varizes - duas complicações graves - e morreram com menor frequência.

Os dados são observacionais e não permitem provar que o medicamento causou a diferença. Ainda assim, a dimensão da coorte e a consistência do sinal em várias complicações hepáticas tornam o padrão difícil de ignorar.

Um fármaco conhecido, um alvo novo

O formoterol é utilizado com segurança há décadas. É barato, amplamente disponível e bem caracterizado. Como já está aprovado para asma, é possível que as autoridades reguladoras avaliem mais rapidamente uma nova indicação.

Se um ensaio aleatorizado confirmar o que, em conjunto, sugerem os ratinhos, as células e os registos clínicos, os médicos poderão dispor de uma opção acessível contra uma doença que tem apenas dois tratamentos aprovados.

O grupo de investigação já está a conduzir um ensaio, a recrutar doentes com doença renal diabética - mais de 60% dos quais também têm MASH.

“O estudo dá-nos a oportunidade de abordar duas doenças graves ao mesmo tempo”, disse Lipschutz.

De ratinhos para humanos

O que se sabe agora e não se sabia antes: um medicamento para a asma, já presente em milhões de armários de medicamentos, consegue reverter, em ratinhos e em células hepáticas humanas em cultura, a falha celular que está por trás da doença do fígado gordo.

A questão que ainda falta resolver - e que o ensaio de Lipschutz pretende esclarecer nos próximos meses - é se essa mesma reversão também ocorre dentro de um fígado humano vivo.