Bolso de glicerol da TNAP liga a gordura castanha à mineralização óssea

As células de gordura e as células do osso têm funções quase opostas: umas queimam ou armazenam energia; as outras constroem e mantêm o esqueleto.

Durante muito tempo, quem investiga o metabolismo e quem se dedica às doenças ósseas trabalhou em universos paralelos.

Ainda assim, um novo estudo veio atravessar essa fronteira. Foi identificado um único enzima presente em ambos os sistemas, accionado pelo mesmo gatilho molecular.

Uma segunda via de produção de calor

No modelo clássico, a proteína UCP1 é a peça central do aquecimento da gordura castanha. Nos últimos anos, porém, os cientistas repararam que a gordura castanha conseguia continuar a gerar calor mesmo quando a UCP1 era inactivada.

Esse facto deixou a comunidade intrigada, porque tinha de existir uma segunda rota termogénica. A essa alternativa deram o nome de ciclo fútil da creatina, mas faltava ainda perceber o que, ao certo, o ligava.

Na Universidade McGill (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute. O grupo conseguiu finalmente identificar o elemento que desencadeia esse circuito.

O trabalho apoia-se num artigo anterior que tinha confirmado o papel do ciclo na gordura castanha clássica. Nesse estudo, o passo de activação tinha ficado por esclarecer.

Identificar o interruptor

Quando o organismo degrada a gordura armazenada em resposta ao frio, liberta glicerol. A equipa da McGill mostrou que o glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.

Em vez disso, liga-se a uma região até então não reconhecida num enzima chamado TNAP.

Essa ligação aumenta de forma marcante a actividade do enzima. Os investigadores baptizaram essa zona de “bolso de glicerol”.

Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak cartografou esse bolso por cristalografia de raios X, seguindo a estrutura átomo a átomo.

Verificaram que, quando o glicerol encaixa e fica fixo, a TNAP acelera muito mais o ciclo fútil da creatina.

“Esta é a primeira vez que identificámos como é activada uma via alternativa de produção de calor, independente do sistema clássico”, afirmou Kazak.

Quando a gordura encontra o osso

O passo seguinte foi inesperado. A TNAP não actua apenas no tecido adiposo: também contribui para impulsionar a mineralização óssea.

É este processo que endurece o esqueleto, ao eliminar moléculas que, de outro modo, impediriam o cálcio de se depositar.

Até este estudo, não havia motivos para suspeitar que estas duas tarefas partilhassem um único interruptor molecular. A equipa demonstrou que partilham, recorrendo às mesmas ferramentas laboratoriais para o comprovar.

O mesmo bolso de glicerol necessário para a produção de calor parece ser igualmente crucial para as células que constroem osso.

Essas células, chamadas osteoblastos, são responsáveis por uma mineralização adequada. Quando o bolso é perturbado, ambas as funções ficam comprometidas.

Ossos doentes e moles

Quando a TNAP não funciona bem, o osso não endurece como deveria. É precisamente isso que acontece na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.

O quadro pode incluir fracturas, dor crónica, perda dentária e deformidades esqueléticas. Mutações fundadoras tornaram-na mais frequente em algumas regiões do Quebeque e do Manitoba.

Uma terapia de substituição enzimática actualmente disponível ajuda alguns doentes. No entanto, exige injecções repetidas e não corrige o defeito de base no próprio enzima.

Um fármaco capaz de aumentar a TNAP do próprio doente seria uma solução de natureza totalmente diferente.

Evidência genética em humanos

Mesmo com os resultados em ratinho e as análises estruturais, mantinha-se uma questão: será que este bolso influencia mesmo a saúde óssea em humanos?

Usando dados do UK Biobank, os investigadores procuraram pessoas com variantes genéticas naturais que codificam o bolso de glicerol. O padrão foi inequívoco.

Os portadores dessas variantes apresentavam menor actividade do enzima no sangue e também menor densidade mineral óssea.

Assim, a relação entre o bolso, a actividade enzimática e a resistência do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas, e não apenas em culturas celulares e em ratinhos.

Novos fármacos no horizonte

A equipa de Kazak já testou dezenas de moléculas candidatas com capacidade de se ligarem ao bolso de glicerol.

Felizmente, várias conseguem aumentar a actividade da TNAP. Um medicamento desse tipo elevaria a actividade do enzima do próprio doente, recuperando a mineralização sem necessidade de injecções repetidas.

Se essa estratégia também poderia afectar a produção de calor na gordura castanha é uma questão à parte.

A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação da obesidade, e a existência de um bolso de activação bem definido dá aos médicos um ponto de partida concreto.

Um interruptor, dois sistemas

A equipa identificou um único local molecular com duas funções completamente distintas. O glicerol - um subproduto rotineiro da degradação da gordura - revelou-se a chave para ambas.

Essa descoberta aproxima áreas de investigação que não sabiam estar a partilhar um mesmo mecanismo.

Para os doentes com a perturbação, isto é uma boa notícia. Uma nova geração de tratamentos poderá potenciar a TNAP em vez de a substituir.

Alguns dos compostos candidatos já estão alinhados para a próxima ronda de testes.