Revisão liga fármacos GLP-1 como Ozempic e Wegovy a marcadores de Alzheimer

A lista de possíveis vantagens dos fármacos GLP-1 continua a crescer. Uma nova revisão, baseada sobretudo em estudos pré-clínicos, associa estes medicamentos populares para diabetes e perda de peso a um travão nos marcadores moleculares ligados à demência.

O que avaliou esta revisão sobre fármacos GLP-1 e Alzheimer

Uma equipa de investigadores da Anglia Ruskin University, no Reino Unido, reuniu 30 estudos já publicados, realizados em culturas celulares e em animais de laboratório.

De forma específica, os autores analisaram como quatro fármacos GLP-1 influenciam a acumulação nociva de proteínas beta-amiloide e tau no cérebro - alterações frequentemente usadas para caracterizar a doença de Alzheimer.

"Esta nova revisão oferece uma das análises mais abrangentes até à data sobre como os fármacos GLP‑1 interagem com os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer", afirma o fisiologista Simon Cork.

Como funcionam os medicamentos GLP-1 e quais foram analisados

Os fármacos GLP-1 recebem este nome por imitarem a hormona peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Em termos técnicos, são agonistas do recetor de GLP-1: atuam nos mesmos recetores celulares do GLP-1 para desencadear respostas semelhantes - abrandar a digestão, estimular a libertação de insulina e reduzir o apetite.

São muitas vezes conhecidos pelos nomes comerciais, como Wegovy, Ozempic e Mounjaro, mas nesta revisão o foco esteve nos princípios ativos avaliados: semaglutido, liraglutido, exenatido e dulaglutido.

Resultados em modelos celulares e animais: beta-amiloide e tau

Entre os estudos pré-clínicos incluídos, 22 relataram uma diminuição das placas de beta-amiloide e 19 observaram uma redução dos emaranhados de tau. Estas massas anormais de proteína são consideradas capazes de lesar e levar à morte neurónios na doença de Alzheimer (embora estejam a surgir outros suspeitos).

Dentro do conjunto analisado, o liraglutido foi o princípio ativo mais representado e mostrou-se o mais consistente a baixar beta-amiloide e tau para níveis considerados seguros.

O exenatido apresentou o efeito global mais pequeno em toda a evidência agregada, ainda que alguns trabalhos tenham encontrado uma associação entre este fármaco e a redução de beta-amiloide e tau.

"O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os fármacos GLP‑1 podem influenciar a doença de Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de beta‑amiloide", acrescenta Cork.

Evidência em humanos: ensaios pequenos e conclusões ainda limitadas

Ainda estamos longe de poder afirmar que fármacos GLP-1 como Ozempic e Wegovy reduzem o risco de demência - até porque esta revisão apenas encontrou dois pequenos ensaios em humanos.

Mesmo assim, a acumulação de resultados em células e em modelos animais sugere que poderá existir uma ligação.

Os dois ensaios clínicos analisados apresentaram resultados mistos. Num deles, o metabolismo das células cerebrais foi preservado; no outro, verificou-se uma redução de beta-amiloide em vesículas extracelulares. No entanto, nenhum dos ensaios concluiu que os fármacos GLP-1 diminuíam a acumulação de beta-amiloide no cérebro ou ajudavam a evitar o declínio cognitivo.

"Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência atual aponta para estes fármacos terem um efeito preventivo, e não em doentes com défice cognitivo já estabelecido", diz Cork.

Trabalhos anteriores já tinham indicado que, em alguns casos, pessoas medicadas com GLP-1 parecem ter menor probabilidade de desenvolver demência.

Ainda assim, outros estudos com indivíduos com Alzheimer em fase inicial ou com défice cognitivo ligeiro mostraram resultados negativos: um artigo publicado no ano passado não encontrou qualquer ligação entre o semaglutido e o abrandamento do declínio cognitivo.

Também é sabido que a obesidade e a diabetes - precisamente as duas condições para as quais estes fármacos foram desenvolvidos - têm, por si só, associações com demência. Separar os diferentes mecanismos envolvidos e perceber como afetam o risco de demência deverá demorar.

O modo exato como os medicamentos GLP-1 poderão proteger contra a acumulação de proteínas tóxicas e contra a demência continua a exigir investigação adicional. Os investigadores apontam como hipóteses a redução da inflamação e da produção de proteínas, bem como a melhoria da sinalização da insulina.

"Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções de beta‑amiloide ou tau, e com sinais iniciais a emergirem de estudos em humanos, os fármacos GLP‑1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção da doença de Alzheimer", afirma Cork.

"São agora necessários ensaios clínicos maiores e em fases iniciais para determinar se estes sinais promissores se traduzem, de facto, em benefícios tangíveis para os doentes."

A investigação foi publicada na revista Neurociência Molecular e Celular.