Estudo revela uma nova camada do genoma humano e do proteoma escuro das peptideínas

Uma nova camada no genoma humano

Um novo estudo identificou uma camada até agora oculta do genoma humano.

Uma equipa internacional reuniu evidências de que mais de 1,700 proteínas “escuras” - blocos de construção essenciais do organismo - são produzidas a partir de regiões do genoma que, em regra, não são consideradas portadoras deste tipo de maquinaria biológica.

Do “ADN lixo” ao conceito de genoma escuro

Durante muito tempo, assumiu-se que apenas uma pequena parte do nosso ADN incluía genes que orientam a produção de proteínas responsáveis por funções por todo o corpo. O resto, em grande maioria, foi desvalorizado como “ADN lixo”, supostamente sem um papel relevante.

Nos últimos anos, a perspetiva científica sobre este tema avançou bastante. Verificou-se que essa paisagem de ADN antes ignorada alberga um vasto conjunto de interruptores e mecanismos de controlo que atuam sobre genes convencionais - por vezes designado por “genoma escuro”.

“Estamos a entrar numa fase particularmente entusiasmante da biologia”, afirma o geneticista Norbert Hübner, do Max Delbrück Center, na Alemanha.

Evidências de um proteoma escuro: microproteínas e peptideínas

O novo trabalho reforça a ideia de que o genoma escuro não se limita a modificar a atividade genética: também parece gerar um “proteoma escuro” - algo semelhante a proteínas, mas fora da definição convencional.

“Sabemos que a visão geral atual das proteínas reconhecidas não capta o quadro completo”, diz Sebastiaan van Heesch, oncologista pediátrico do Princess Máxima Center, nos Países Baixos.

“Com este estudo, mostramos que milhares de sequências genéticas negligenciadas contribuem para o proteoma escuro ao produzir uma nova classe de moléculas semelhantes a proteínas, as microproteínas, que até agora tinham passado despercebidas.”

Estas pequenas moléculas do tipo proteína não são, na maioria, proteínas típicas. Muitas são tão diminutas ou tão invulgares que os investigadores optaram por lhes atribuir uma categoria própria.

“Com novas técnicas, demos um nome a algo que detetámos, percebemos que tinha potencial para investigação adicional, definimo-lo formalmente e tornámo-lo acessível a outros investigadores”, afirma van Heesch.

Apenas uma fração destas proteínas escuras se assemelha verdadeiramente às proteínas convencionais; muitas são bastante menores.

A equipa propôs um novo termo para as descrever: “peptideínas”, sublinhando a sua natureza ambígua (peptídeos são como fragmentos curtos de proteínas). É possível que atuem como proteínas normais, mas por enquanto não é claro o que a maioria faz.

“Estamos apenas a começar a ver o que este proteoma escuro tem para oferecer”, diz John Prensner, neuro-oncologista pediátrico da University of Michigan.

“É como o trailer de um filme. Vemos o contorno de uma visão da biologia humana que pode mudar o jogo.”

Como a equipa chegou às 1,785 microproteínas

Chegar a esta descoberta exigiu um trabalho considerável.

O ponto de partida foi uma lista de 7,264 regiões de ADN conhecidas como quadros de leitura aberta não canónicos (ncORFs).

Essas regiões já tinham sido sinalizadas num estudo anterior como potencialmente ligadas à produção de proteínas, mas não se sabia quantas geravam, de facto, moléculas detetáveis.

Através de uma análise aprofundada de 3.7 mil milhões de pontos de dados, recolhidos a partir de 95,520 experiências distintas - um processo que, segundo é referido, exigiu cerca de 20,000 horas de tempo de computação - os investigadores identificaram 1,785 microproteínas.

“Foi muito especial quando nos apercebemos: isto é mesmo algo novo!”, diz van Heesch.

Um exemplo funcional: a peptideína OLMALINC e a sobrevivência no cancro

Uma versão anterior desta investigação foi anunciada em 2024. Desde então, a equipa consolidou o termo peptideína - microproteínas, ou proteínas escuras, que poderão vir a ser reconhecidas como proteínas “verdadeiras” - e identificou uma peptideína específica com uma função definida.

Produzida a partir de OLMALINC, um gene anteriormente considerado não codificante, esta proteína escura parece estar associada à sobrevivência no cancro. Quando os investigadores a desativaram em testes laboratoriais, as células cancerígenas tiveram dificuldade em crescer.

Isto não só demonstra que as peptideínas podem ser funcionais, tal como as proteínas comuns, como também sugere que poderão vir a ser um componente útil em terapias futuras para doenças.

“Estamos incrivelmente entusiasmados com o facto de que os próximos anos vão abrir novas portas para ajudar a compreender e tratar doenças humanas como o cancro”, diz Prensner.

Ainda falta muito - primeiro é necessária muito mais investigação sobre estas peptideínas -, mas o potencial existe. E tudo indica que o nosso ADN é muito mais ativo e funcional do que se pensava.

“A descoberta de centenas de peptideínas dá visibilidade a uma camada vasta e anteriormente negligenciada do genoma e expande muito o proteoma conhecido”, afirma Hübner.

“Compreender os seus papéis pode transformar a forma como estudamos as doenças humanas, incluindo perturbações cardiovasculares, e pode revelar oportunidades terapêuticas totalmente novas.”

A investigação foi publicada na Nature.