Vacina contra a malária: ensaio em Kilifi identifica seis proteínas-chave

Em zonas costeiras do Quénia onde a malária é intensa, muitos adultos deixam de adoecer após anos de contacto com o parasita. O parasita continua a circular no sangue, mas, mesmo assim, a doença deixa de aparecer.

Em Kilifi, uma equipa decidiu expor deliberadamente 142 desses adultos à malária, em condições clínicas e com supervisão médica, para perceber o que estava a manter os mais protegidos em segurança. A explicação revelou-se mais específica - e mais útil - do que se antecipava.

Problemas da vacina contra a malária

As vacinas autorizadas atualmente visam o parasita numa fase muito precoce, logo após a picada do mosquito, antes de este atingir o fígado. Conseguem reduzir os casos graves em crianças pequenas, mas a proteção diminui rapidamente.

Isto obriga a reforços repetidos em países onde uma clínica pode ficar a horas de caminhada. Quando as doses falham, a imunidade baixa e o ciclo recomeça.

Há muito que os investigadores reconhecem que existe algo que funciona melhor do que qualquer vacina disponível. Em locais onde os mosquitos transportam o parasita durante todo o ano, muitos adultos acabam por deixar de ficar doentes.

Apesar de continuarem a albergar o parasita, as febres e os arrepios típicos não surgem. No terreno, este fenómeno é conhecido como imunidade clínica, e replicá-lo de forma “engarrafada” tem sido um objetivo há décadas.

Ensaio de vacina contra a malária em Kilifi

Em Kilifi, no Quénia, o Dr. Rodney Ogwang, do Kenya Medical Research Institute–Wellcome Trust Research Programme (KEMRI-Wellcome), em conjunto com colegas do Imperial College London (Imperial), recolheu amostras de sangue de 142 voluntários adultos dispostos a serem expostos a parasitas da malária sob supervisão clínica.

No ensaio, cada voluntário foi infetado de propósito e acompanhado de perto, enquanto a equipa monitorizava as respostas imunitárias à medida que a infeção se instalava - ou não.

Entre os 142 participantes, 86 eliminaram a infeção sem qualquer sintoma. Os restantes 56 adoeceram, com febre, parasitas no sangue e os sinais clássicos de malária. Esta divisão criou uma comparação rara, lado a lado, entre perfis imunitários.

Alguns voluntários tinham crescido na região e convivido com o parasita toda a vida; outros não. O desafio era perceber que sistemas imunitários estavam a fazer o trabalho e, sobretudo, quais eram os alvos exatos dessa proteção.

Análise de setenta proteínas

O Plasmodium falciparum passa a maior parte do seu ciclo de vida dentro dos glóbulos vermelhos. Para saltar de uma célula para a seguinte, surge por instantes no exterior sob a forma de merozoíta - a curta janela em que os anticorpos conseguem, de facto, alcançá-lo.

Para mapear essa resposta, os investigadores criaram um chip personalizado com 70 proteínas de merozoíta. As amostras de sangue de cada voluntário foram aplicadas no chip, e a equipa registou a que proteínas os anticorpos se ligavam - e com que intensidade - obtendo uma leitura da assinatura imunitária presente em cada amostra.

Os padrões variaram de forma marcante entre participantes. Em alguns casos, os sinais eram fortes em muitas proteínas; noutros, destacavam-se apenas contra um pequeno conjunto.

Nos voluntários protegidos, emergiu uma assinatura distinta, visível nos dados mesmo antes da análise estatística formal.

Seis proteínas destacaram-se

No grupo protegido, seis nomes reapareceram de forma consistente: MSP1, MSP11, RAMA, MSP7, uma proteína conhecida como PF3D7_1401600 ou PHISTB, e PTEX150.

Os anticorpos contra cada uma destas proteínas surgiam com maior frequência e em maior quantidade nos voluntários que eliminaram a infeção.

A MSP1 é candidata a vacina há anos e já tinha sido destacada por trabalhos anteriores. As outras cinco eram suspeitas plausíveis, mas a ligação à proteção em adultos saudáveis nunca tinha sido estabelecida de maneira tão clara.

Força na combinação

Ter um único tipo de anticorpo não bastou. Alguns voluntários com níveis elevados de um anticorpo associado à proteção ainda assim ficaram doentes. Em contrapartida, quem apresentava anticorpos contra o conjunto completo das seis proteínas esteve protegido quase sem exceção.

Este efeito de combinação é o ponto a que os investigadores voltam repetidamente. Vacinas desenhadas em torno de uma só proteína têm um historial de resultados abaixo do esperado.

O parasita altera continuamente as suas proteínas de superfície. Atacá-lo por vários ângulos ao mesmo tempo parece ser o que o sistema imunitário precisa para que a proteção se mantenha.

Cinco testes concordam

Para afastar a hipótese de um acaso estatístico, a equipa analisou os dados com cinco abordagens distintas - dois testes estatísticos clássicos, dois modelos de aprendizagem automática e um modelo de regressão. Em todas, as mesmas seis proteínas foram assinaladas.

“Estas conclusões podem ser úteis para priorizar a próxima geração de candidatos a vacinas contra a malária na fase sanguínea”, escreveram Ogwang e colegas. Quando cinco métodos diferentes convergem para a mesma resposta, torna-se difícil ignorá-la.

Limitações dos dados

As conclusões baseiam-se em 142 adultos de uma única zona da costa do Quénia, e o ensaio infetou voluntários deliberadamente, em vez de acompanhar pessoas expostas naturalmente ao longo de toda a vida.

Ainda falta saber se o mesmo padrão de seis proteínas se repete noutras regiões ou em crianças - o grupo que suporta a maior carga desta doença.

Para onde isto aponta

Durante décadas, as vacinas contra a malária na fase sanguínea tropeçaram em ensaios clínicos, geralmente por tentarem uma proteína de cada vez. Os resultados foram modestos e, muitas vezes, os candidatos não avançaram.

Este estudo aponta para uma estratégia diferente: desenvolver uma vacina que induza, simultaneamente, anticorpos contra várias proteínas de merozoíta, procurando reproduzir a defesa em camadas que os adultos protegidos já apresentam.

Isto pode influenciar que candidatos recebem financiamento, que formulações avançam para ensaios de fase um e que combinações serão testadas em crianças. As vacinas atuais não vão desaparecer - continuam a salvar vidas.

No entanto, os seus sucessores poderão ser bastante diferentes. Até este trabalho, ninguém tinha demonstrado que combinação de anticorpos correspondia à proteção observada no mundo real em adultos que, simplesmente, deixaram de adoecer.