Metformina: novo estudo aponta o intestino, não o fígado

A metformina é uma peça central no tratamento da diabetes há décadas. Milhões de pessoas dependem dela para controlar a glicemia, e os médicos receitam-na com elevada confiança.

Apesar disso, uma questão elementar manteve-se em aberto durante anos: afinal, onde é que este fármaco actua, em concreto?

Um estudo recente traz agora uma resposta mais nítida. Em vez de colocar o foco no fígado, aponta para outro órgão. Tudo indica que é o intestino que faz grande parte do trabalho.

Um fármaco de confiança, mas com acção pouco clara

A metformina é o medicamento mais utilizado na diabetes tipo 2. Ajuda a reduzir a glucose no sangue e está associada a melhores resultados a longo prazo.

Durante muito tempo, o ensino médico ligou o seu efeito sobretudo ao fígado. A explicação era directa: o fármaco diminuiria a produção de glucose nas células hepáticas.

No entanto, os dados do mundo real nem sempre encaixaram nesta ideia. Em alguns doentes, a produção hepática de glucose não desce. Noutros, pode até aumentar.

Mesmo assim, a glicemia melhora. Esta falta de correspondência tem intrigado investigadores durante anos.

Pistas da medicina antiga

A história da metformina começa em remédios de origem vegetal. Deriva de uma classe de compostos presentes na lilás-francesa (Galega officinalis), uma erva medicinal que, historicamente, foi usada para tratar a diabetes.

Estes compostos foram investigados em meados do século XX. Com o tempo, a metformina acabou por ser desenvolvida como a opção mais segura.

Ainda assim, mesmo nessa fase, os cientistas tiveram dificuldade em identificar com precisão como funcionava. A hipótese do fígado ganhou força porque se ajustava a resultados laboratoriais iniciais. Mas os dados em doentes continuavam a levantar dúvidas.

Uma pista luminosa nos exames

Uma das pistas veio de estudos de imagem. Os médicos recorrem a exames PET para acompanhar a utilização de glucose no organismo. Estes exames realçam os tecidos que absorvem grandes quantidades de açúcar.

Em pessoas que tomam metformina, o intestino surge com uma captação muito intensa. Este efeito tornou-se tão consistente que, muitas vezes, os doentes interrompem o fármaco antes do exame.

Caso contrário, o sinal brilhante do intestino pode interferir com a interpretação dos resultados.

O padrão apontava para algo relevante: durante o tratamento, o intestino estava a captar grandes quantidades de glucose.

A metformina acumula-se no intestino

Outra peça do puzzle veio da forma como o medicamento se distribui. A metformina não se reparte de modo uniforme pelo corpo. A concentração no intestino é muito superior à observada no sangue ou no fígado.

Na verdade, os níveis de metformina no intestino podem ser centenas de vezes mais altos do que os da circulação. Isto significa que as células intestinais são as mais expostas. Durante anos, este detalhe era conhecido, mas não foi explorado a fundo.

Alvo dentro das células

O novo estudo juntou estas ideias. O foco foi uma estrutura enzimática dentro das células chamada complexo I mitocondrial. Esta enzima é essencial para a produção de energia.

Há muito que os investigadores suspeitam que a metformina interfere com este complexo. Contudo, trabalhos anteriores afastaram a hipótese. A lógica era simples: as concentrações do fármaco no sangue pareciam demasiado baixas para bloquear o complexo I.

O elo em falta era a concentração local. No intestino, os níveis são suficientemente elevados para tornar esse efeito plausível.

Intestino de ratos tornado insensível à metformina

Para testar a hipótese, os cientistas desenharam uma experiência dirigida. Modificaram ratos para que as células intestinais passassem a ter uma enzima especial. Essa enzima substituía a função do complexo I, mas era resistente à metformina.

Desta forma, as células do intestino deixavam de responder à metformina. O restante organismo mantinha-se inalterado.

Os resultados foram inequívocos. Em ratos normais, a metformina melhorou o controlo da glucose. Nos ratos modificados, esse benefício desapareceu em grande medida. Isto indicou que o intestino tem um papel central.

“ O nosso estudo sugere que rever pressupostos sobre o mecanismo da metformina pode oferecer uma compreensão mais detalhada de como ela funciona ”, afirmou Zachary Sebo, primeiro autor do estudo.

Com metformina, o intestino torna-se um sumidouro de glucose

O que se passa no intestino ajuda a explicar o efeito. Quando o complexo I é bloqueado, as células não conseguem usar a via energética habitual. Em resposta, passam a depender da glicólise.

Esta mudança aumenta a captação de glucose. As células intestinais retiram açúcar do sangue e convertem-no em lactato. O intestino começa a comportar-se como um “sumidouro” que absorve o excesso de glucose após as refeições.

“ A metformina ajuda essencialmente o intestino a sugar a glucose da corrente sanguínea, o que reforça ainda mais que o intestino tem um papel importante na regulação dos níveis de açúcar no sangue ”, disse Navdeep Chandel, professor na Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern.

Lactato e efeitos secundários

Este mecanismo também esclarece um efeito secundário bem conhecido do uso de metformina. O fármaco aumenta os níveis de lactato no sangue. Isso resulta directamente do aumento da glicólise nas células intestinais.

Em situações raras, valores elevados de lactato podem causar complicações. Saber de onde vem o lactato ajuda a perceber por que motivo isto acontece.

Os níveis de citrulina descem

O estudo esclareceu ainda outra alteração. Em pessoas que tomam metformina, os níveis de citrulina diminuem. Esta molécula é produzida sobretudo no intestino.

A sua produção depende de uma actividade mitocondrial saudável. Quando o complexo I é bloqueado, esse processo abranda. Como consequência, a citrulina baixa.

Porque isto é importante

A citrulina está ligada à produção de óxido nítrico. O óxido nítrico ajuda os vasos sanguíneos a relaxar e apoia a função muscular durante o exercício.

Uma redução de citrulina pode influenciar a forma como o organismo responde à actividade física. Alguns estudos indicam que a metformina pode diminuir os benefícios do exercício em idosos. Esta nova observação pode ajudar a explicar esse efeito.

Os investigadores sugerem que suplementos poderão contribuir para repor o equilíbrio. Ainda assim, é necessário mais trabalho para confirmar esta hipótese.

O momento em que a metformina actua no intestino conta

Outra conclusão prendeu-se com a posologia. Em modelos animais, uma exposição contínua e de baixo nível à metformina não gera efeitos fortes. Em contrapartida, uma dose única mais elevada funciona melhor.

Isto está de acordo com a forma como as pessoas tomam o medicamento. Um comprimido cria um pico curto de concentração no intestino. Esse pico é suficiente para activar o efeito de remoção de glucose.

Tomar o fármaco com as refeições também pode melhorar os resultados. O timing faz coincidir a acção do medicamento com a subida da glicemia.

Uma ligação a um composto natural

O estudo avaliou também a berberina. Este composto de origem vegetal tem atraído atenção como suplemento para controlo da glicemia.

A berberina é pouco absorvida para a corrente sanguínea. À primeira vista, isso poderia parecer uma limitação. Mas as novas conclusões sugeriram o contrário.

Como permanece no intestino, atinge concentrações locais elevadas. Além disso, bloqueia o complexo I, e com maior força do que a metformina.

A berberina partilha o mesmo mecanismo

As experiências mostraram que o seu efeito desaparece quando as células intestinais são protegidas deste mecanismo. Isso coloca-a na mesma via de acção da metformina.

“ A metformina tem décadas de evidência clínica por trás, enquanto suplementos como a berberina são testados de forma muito menos rigorosa ”, disse Chandel.

“ Se vai usar berberina, mais vale usar a opção verdadeira .”

O fígado continua a ter um papel

O fígado não sai totalmente de cena. Alguns efeitos da metformina mantêm-se, mesmo quando a acção intestinal é bloqueada. Isto sugere que existem outras vias envolvidas.

Na diabetes mais avançada, os processos no fígado podem ganhar maior importância. Mas, para muitos doentes, o intestino parece ser o motor da maior parte do benefício.

Repensar o desenho de medicamentos

Estas conclusões abrem novas direcções terapêuticas. Fármacos futuros poderão visar o intestino em vez de actuarem em todo o organismo.

Um medicamento que actue apenas no intestino poderá reduzir efeitos secundários. Também poderá aumentar a segurança ao evitar impactos indesejados noutros tecidos.

Uma mudança de perspectiva

Durante anos, o intestino foi encarado como uma barreira na entrega de fármacos. Agora, passa a parecer um alvo essencial. Afinal, a metformina esteve a agir à vista de todos.

Este novo enquadramento esclarece uma pergunta antiga. E mostra também quanto ainda falta aprender, mesmo sobre os medicamentos mais familiares.