A maioria dos oncologistas tem em conta o stress crónico quando trata doentes com cancro. Por isso, os planos terapêuticos costumam incluir encaminhamentos para psicoterapia, rotinas de sono e programas de mindfulness.
O que, muitas vezes, fica por avaliar é a forma como as hormonas do stress interagem com o próprio tumor.
Em tumores pancreáticos, fibras nervosas da resposta de luta-ou-fuga crescem para dentro do tecido tumoral. As substâncias químicas libertadas por esses nervos parecem ajudar as células cancerígenas a resistir à quimioterapia.
Perante isto, uma equipa de investigação desenvolveu uma partícula suficientemente pequena para travar este mecanismo na sua origem.
Stress e o tumor no cancro do pâncreas
O trabalho é coordenado pela Dra. Lu Gan e pela sua equipa na Huazhong University of Science and Technology (HUST), em Wuhan, na China.
O alvo do projecto é um ponto fraco há muito suspeito nos cuidados oncológicos: a forma como o stress crónico reduz a eficácia da quimioterapia.
Quando o stress é persistente, o organismo activa a cablagem de luta-ou-fuga e inunda os tecidos com noradrenalina.
Em episódios breves, este sinal pode ser útil. Porém, sob pressão constante, a sinalização espalha-se para locais onde não deveria ocorrer.
Um artigo anterior mostrou que fibras simpáticas crescem directamente para dentro de tumores da próstata e favorecem a sua disseminação. Também já foi demonstrado que outros cancros apresentam um comportamento semelhante.
Nervos no tecido tumoral
Interferir de forma precisa no papel destes nervos dentro dos tumores tem sido difícil. Eles libertam noradrenalina, que se liga a receptores nas células tumorais e nas células imunitárias ao redor.
Esse estímulo desencadeia uma cascata que promove a formação de novos vasos sanguíneos para alimentar o tumor e enfraquece a resposta à quimioterapia.
Uma revisão mais abrangente descreve de que modo o stress crónico remodela o ambiente tumoral em múltiplos tipos de cancro.
A equipa de Gan quis perceber se seria possível quebrar este ciclo no próprio tumor, em vez de actuar no organismo inteiro.
Montagem do “pacote”
A solução proposta foi uma partícula composta por duas peças fundidas: fragmentos de membrana de macrófagos do tipo M1, ligados a uma bolha lipídica que se desagrega em ambientes ácidos.
A componente dos macrófagos tende, por natureza, a dirigir-se para tumores e transporta enzimas capazes de degradar a matriz resistente que os envolve.
No interior da partícula foi colocado propranolol, um beta-bloqueador usado há décadas para abrandar taquicardias, mas ainda não aplicado como terapêutica contra o cancro.
Quando a partícula chega ao tumor, o meio ácido no interior do tecido tumoral abre a cápsula, libertando propranolol localmente e em elevada concentração.
Entretanto, um ensaio separado já tinha sugerido que o fármaco poderia alterar a biologia tumoral em doentes antes de cirurgia.
Duas funções ao mesmo tempo
No tumor, a partícula actua em duas frentes. Primeiro, o propranolol bloqueia o receptor nas células cancerígenas ao qual a noradrenalina se liga normalmente. Assim, fica silenciada a mensagem que os nervos procuram transmitir.
Em paralelo, as “cascas” vazias das vesículas passam a actuar sobre as células imunitárias que o cancro, na prática, cooptou.
Os macrófagos associados ao tumor - frequentemente presos num estado lento e favorável ao cancro - são reorientados para um perfil mais activo e agressivo.
Depois de reprogramados, esses macrófagos libertam uma proteína que se revelou tóxica para as próprias fibras nervosas que alimentam o tumor. Como consequência, os nervos são podados e recuam.
Este resultado é novo. Até aqui, ninguém tinha demonstrado uma ofensiva conduzida por células imunitárias contra o “abastecimento” nervoso do tumor como estratégia terapêutica deliberada.
Uma reviravolta com a gemcitabina
O achado mais inesperado envolveu a própria quimioterapia. A gemcitabina é um fármaco padrão no cancro do pâncreas. É agressiva, mas continua a ser uma opção de primeira linha.
A equipa de Gan observou que, quando a gemcitabina era administrada a ratos sob stress, amplificava a sinalização nervosa dentro do tumor.
Ou seja, o medicamento parecia alimentar o mesmo problema que deveria resolver. A partícula corta esse sinal e, com a actividade nervosa reduzida, a gemcitabina recupera a sua eficácia.
Ensaios em animais
Ratos com tumores pancreáticos e hormonas do stress cronicamente elevadas responderam mal à gemcitabina isolada.
O resultado reproduziu aquilo que os oncologistas observam em doentes sob stress. Quando a equipa adicionou as nanovesículas carregadas, os tumores diminuíram de forma significativa.
Além disso, a densidade de nervos no interior do tumor baixou e as células imunitárias infiltraram-se em massa. Os animais viveram mais do que os controlos não tratados, sem sinais de toxicidade nos principais órgãos.
O propranolol administrado de forma convencional não atingiu o tumor em quantidades úteis. Vesículas vazias tiveram apenas um efeito modesto. Só o “pacote” completo, com o fármaco, gerou a redução tumoral mais marcada.
Para uso médico no futuro
Antes deste estudo, não existia uma forma clara de interromper a conversa entre nervos e tumor no local onde ela mais importa. A equipa de Gan demonstrou agora, num animal vivo, que isso é possível.
Mais do que possível, pode ser eficaz - ao cortar o suporte nervoso do tumor e ao restaurar a eficácia da quimioterapia.
No cancro do pâncreas, em que as taxas de sobrevivência quase não melhoram de ano para ano, isto representa uma notícia encorajadora.
No futuro, os oncologistas poderão combinar quimioterapia com uma injecção que desactive a componente nervosa, em paralelo com as estratégias já existentes de gestão do stress durante o tratamento.
A partir daqui, os investigadores podem testar a abordagem em tumores da mama, do ovário e do cólon, que apresentam a mesma cablagem nervosa. Os ensaios em humanos ainda estão por vir.
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