Há algo de particularmente singular na variante APOE2 do gene APOE (apolipoproteína E): quem a transporta tende a viver mais tempo e apresenta uma probabilidade mais baixa de desenvolver a doença de Alzheimer.
Apesar de esta associação ser conhecida há anos, os cientistas continuam a tentar perceber o motivo - e, agora, dizem ter uma nova pista.
Uma equipa liderada por investigadores do Buck Institute for Research on Aging, nos EUA, procurou responder a esta questão recorrendo a neurónios humanos derivados de células estaminais e a estudos em ratinhos.
"Há anos que sabemos que os portadores de APOE2 tendem a viver mais e têm um risco menor de Alzheimer", afirma a química Lisa Ellerby, do Buck Institute.
"Mas o mecanismo de protecção tem sido uma caixa negra."
APOE2, Alzheimer e um possível mecanismo de protecção
A Ellerby e os seus colegas examinaram de que forma os neurónios que expressam APOE2 se comportavam de maneira distinta daqueles que expressam APOE3 e APOE4, as outras variantes comuns.
O resultado-chave foi que a APOE2 parece contribuir para manter o ADN no interior dos neurónios íntegro e protegido contra danos associados ao “desgaste biológico” que pode surgir com a idade e com o stress no organismo.
Segundo os investigadores, compreender estes mecanismos com maior detalhe poderá, no futuro, abrir caminho a novas estratégias para enfrentar o início da demência - ou mesmo impedir que se instale.
"O nosso trabalho mostra que os neurónios com APOE2 são melhores a prevenir e a reparar danos no ADN, e resistem ao programa de envelhecimento celular que impulsiona grande parte do declínio nas fases tardias da vida", diz a química Lisa Ellerby, do Buck Institute.
"As nossas conclusões apontam para direcções terapêuticas inteiramente novas."
O gene APOE é mais conhecido por produzir a apolipoproteína E (APOE), responsável por transportar colesterol e gorduras por todo o organismo.
A variante APOE4 está associada a um risco consideravelmente mais elevado de doença de Alzheimer, enquanto os portadores de APOE2 apresentam um risco muito inferior.
Neurónios derivados de células estaminais: como a equipa testou as variantes APOE
Neste trabalho, a equipa alterou células estaminais humanas para transportarem alelos APOE2, APOE3 ou APOE4 e, depois, diferenciou-as em dois tipos de células cerebrais, ambas relevantes na doença de Alzheimer: neurónios GABAérgicos, que acalmam o cérebro, e neurónios glutamatérgicos, que o excitam.
Nos testes laboratoriais, os neurónios com APOE2 acumularam menos danos; em particular, os tipos excitatórios activaram com mais força processos de resposta de emergência e de reparação. Estes neurónios APOE2 também evidenciaram maior resistência à senescência - um estado em que as células deixam de funcionar, mas não morrem, favorecendo inflamação e danos nos tecidos à sua volta.
Estudos anteriores já tinham indicado que a senescência pode ter um papel importante na doença de Alzheimer, o que torna esta observação ainda mais relevante. Além disso, a equipa verificou que tratar neurónios APOE4 com a proteína APOE2 podia ajudar a protegê-los contra danos, o que sugere possíveis opções terapêuticas.
Validação em ratinhos e limites dos modelos experimentais
Testes adicionais em cérebros de ratinhos idosos, modificados para expressarem os genes APOE2, APOE3 ou APOE4, reforçaram os resultados observados nos neurónios cultivados em laboratório.
Nestes ensaios, os neurónios com APOE2 apresentaram vários sinais semelhantes ligados a um envelhecimento cerebral mais saudável, incluindo um suporte estrutural celular mais robusto.
"O que nos surpreendeu foi a consistência do padrão em dois tipos de neurónios muito diferentes e, além disso, entre células humanas e tecido cerebral de ratinho", afirma Cristian Gerónimo-Olvera, do Buck Institute.
"Os neurónios APOE2 não estão apenas menos danificados à partida; recuperam mais depressa quando são sujeitos a stress."
A acumulação de danos no ADN e a senescência celular - os dois processos principais contra os quais a APOE2 pareceu proteger neste estudo - são peças críticas em várias doenças cerebrais associadas ao envelhecimento. Se for possível desenvolver fármacos que imitem os efeitos de APOE2, poderemos estar perante tratamentos novos e potencialmente muito eficazes.
Ainda assim, esse objectivo está distante. Antes disso, os cientistas precisam de definir, passo a passo, os mecanismos que explicam como a APOE2 confere estes benefícios aos neurónios - porque, ao compreendê-los melhor, torna-se possível tentar reproduzi-los.
Também importa sublinhar que as células cerebrais analisadas foram intencionalmente sujeitas a stress com radiação e químicos, o que não tem necessariamente de reflectir o desgaste típico do envelhecimento normal do cérebro.
No fim de contas, a doença de Alzheimer é complexa e, muito provavelmente, exigirá abordagens terapêuticas igualmente complexas para ser vencida.
Mesmo assim, estas conclusões acrescentam um novo ângulo promissor, que vai além do tema mais discutido no tratamento da demência: a acumulação tóxica de proteínas beta-amiloide e tau no cérebro.
"Até agora, o campo da APOE tem-se focado sobretudo na gestão de lípidos e na biologia da beta-amiloide", diz Ellerby.
"Ao mostrar que os alelos APOE também modulam a forma como os neurónios defendem o seu genoma, este estudo liga um gene importante para a longevidade a duas das marcas do envelhecimento mais activamente estudadas."
A investigação foi publicada na revista Aging Cell.
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