O tratamento padrão do cancro da próstata costuma resultar de uma lógica simples: cortar o acesso à hormona que alimenta o tumor. Quando esse bloqueio deixa de funcionar, os médicos tendem a procurar padrões já conhecidos - o mesmo eixo hormonal a encontrar vias alternativas, os mesmos tipos de recetores, variações do que já se viu.
Um novo estudo indica, contudo, que em cerca de metade dos doentes o tumor não está a seguir esse percurso habitual. Em vez disso, muda de “combustível” e passa a depender de uma hormona diferente.
Tumores do cancro da próstata
Em aproximadamente metade dos tumores de cancro da próstata ocorre um acidente cromossómico invulgar: dois genes vizinhos acabam “cosidos” num único híbrido nocivo. Dessa fusão resulta um gene que produz uma proteína capaz de impulsionar o crescimento tumoral.
A equipa liderada por Yosef Yarden, Ph.D., do Instituto Weizmann de Ciência, em Israel, procurou perceber porque é que esta fusão torna os tumores tão difíceis de controlar com as terapias habituais.
Para isso, o grupo voltou a analisar biópsias de 95 homens provenientes de dois ensaios clínicos. Todos tinham sido submetidos a algum tipo de terapêutica de bloqueio hormonal - o tipo de tratamento que, em muitos casos, abranda os tumores da próstata pelo menos durante algum tempo.
Ao comparar os resultados, surgiu um padrão marcante. Num dos ensaios revistos, os doentes cujos tumores tinham a fusão apresentaram uma resposta muito pior à terapêutica hormonal do que os que não a tinham. Em muitos casos, os doentes simplesmente deixaram de responder a fármacos que, em teoria, deveriam ter funcionado.
A alternativa do cortisol
Quando os médicos cortam o fornecimento de hormonas masculinas ao tumor, este adota uma estratégia engenhosa: aumenta a produção de outra proteína - uma que, em condições normais, responde ao cortisol, a hormona do stress.
Com os androgénios silenciados, este recetor assume o comando e ativa muitos dos mesmos genes de crescimento que antes eram estimulados pelos androgénios. A fonte de energia muda, mas o crescimento não abranda.
O que a equipa observou é que a proteína de fusão se liga a esse recetor e, na prática, não o larga. Ambas ficam “presas” no núcleo da célula. Esta parceria parece estabilizar a proteína de fusão - mantendo-a ativa mesmo quando os medicamentos cortam outras vias.
Como funciona a parceria
O grupo de Yarden demonstrou esta ligação com várias abordagens, incluindo um ensaio com proteína fluorescente e técnicas de microscopia que mostraram as duas proteínas a agruparem-se. A ligação é forte, embora não seja irreversível.
A mifepristona, um fármaco que bloqueia o recetor do cortisol, desfez o complexo. Sem o seu parceiro, a proteína de fusão começou a degradar-se - encaminhada para destruição pelo próprio sistema de reciclagem da célula. Este pormenor é decisivo para pensar qualquer plano terapêutico futuro.
Se a proteína de fusão precisa do recetor do cortisol para se manter estável, então eliminar esse parceiro deverá fragilizar o tumor. Para testar esta hipótese, a equipa avançou para estudos em animais.
Combinar dois bloqueadores
Os investigadores usaram ratinhos com tumores humanos de cancro da próstata - alguns com a fusão e outros sem ela. Ao tratar estes animais com bloqueadores padrão de androgénios juntamente com um bloqueador do recetor do cortisol, os tumores com fusão diminuíram e a sobrevivência prolongou-se.
Nos tumores sem fusão, o efeito não foi o mesmo. A combinação só funcionou nos tumores que tinham este erro genético. É precisamente esta especificidade que torna a fusão tão útil: pode ajudar os médicos a identificar os doentes com maior probabilidade de beneficiar de uma abordagem combinada.
Em colaboração com o National Cancer Institute (NCI), em Bethesda, Maryland, a equipa analisou também dados de sobrevivência de doentes humanos tratados com a terapêutica padrão.
Os homens com tumores positivos para a fusão tiveram uma mediana de sete meses até à progressão da doença. Já os homens sem a fusão aguentaram mais perto de 11,5 meses. Uma diferença de quase cinco meses associada a uma única característica no ADN do tumor.
A questão dos esteroides
Há, no entanto, um aspeto que pode obrigar a repensar a prática clínica. Em doentes com cancro da próstata avançado é comum prescrever esteroides, como a prednisona, para gerir efeitos adversos do tratamento. O problema é que é o mesmo recetor - e os riscos são diferentes.
Se o tumor do doente tiver a fusão, o esteroide prescrito pode, inadvertidamente, ajudar o cancro a sobreviver em vez de ajudar o doente.
Dados anteriores de um ensaio que combinou abiraterona com prednisona já tinham sugerido este perigo, mas faltava a explicação genética. O novo trabalho fornece essa peça.
Um fármaco já aprovado
Este bloqueador do recetor do cortisol não é apenas teórico. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou, em abril de 2026, um fármaco desta família para o cancro do ovário, e esse fármaco mostrou potencial nas experiências com ratinhos realizadas pela equipa.
“Estes resultados sugerem que os doentes com a fusão génica podem beneficiar de uma terapêutica combinada”, afirmou Yarden.
Futuro do tratamento do cancro da próstata
Pela primeira vez, existe uma explicação molecular concreta para o motivo pelo qual tantos cancros da próstata conseguem contornar o tratamento hormonal.
Quando os androgénios são bloqueados, um tumor positivo para a fusão passa a depender do cortisol - e essa troca pode agora ser interrompida.
O caminho seguinte torna-se particularmente direto: testar doentes recém-diagnosticados para detetar a fusão génica. Se estiver presente, planear um ataque combinado aos dois recetores hormonais. E evitar esteroides que possam alimentar a via de reserva do tumor.
O que antes parecia uma falha misteriosa e inevitável da terapêutica hormonal passa a ter um nome - e um alvo. Para cerca de metade dos homens com cancro da próstata, isso muda a forma como a conversa pode ser feita.
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