Sox9 em astrócitos pode reduzir placas amiloides na doença de Alzheimer, revela estudo

Os testes a fármacos que podem combater a doença de Alzheimer costumam começar numa fase de demência em que, em teoria, ainda não se acumulou a verdadeira carga de lesão cerebral.

Nos ensaios com animais, a intervenção é feita cedo - antes de as placas ocuparem o hipocampo e antes de a memória começar a falhar.

Os ratos utilizados num estudo recente fugiam a esse padrão. Já apresentavam placas e a sua memória já estava a deteriorar-se. Mesmo assim, investigadores do Baylor College of Medicine (BCM) concluíram que ainda era possível inverter a tendência.

Os ajudantes escondidos do cérebro

Por cada neurónio no cérebro existe, pelo menos, um astrócito - uma célula de suporte em forma de estrela que, durante muito tempo, foi vista como um auxiliar passivo. Estas células nutrem os neurónios, estabilizam o equilíbrio químico e eliminam ligações que deixaram de ser usadas.

Os cientistas procuraram perceber se, na doença de Alzheimer - em que se acumulam placas amiloides tóxicas que danificam os circuitos de memória - os astrócitos poderiam ter um papel mais activo.

Benjamin Deneen, professor de neurocirurgia no BCM, desconfiava que os astrócitos estavam longe de ser tão inertes como a sua fama sugeria. O seu comportamento muda com a idade, tal como muda a actividade dos seus genes.

Proteína Sox9 e a doença de Alzheimer

À medida que os neurónios envelhecem, os astrócitos também se transformam. Num cérebro mais velho, a sua forma, o seu nível de actividade e o padrão de genes que activam e desactivam deixam de ser os mesmos. Contudo, o impacto dessas mudanças na doença tem permanecido, em grande parte, por esclarecer.

Uma proteína surgia repetidamente como peça central dessas alterações associadas ao envelhecimento: Sox9. Trata-se de um factor de transcrição que decide quando outros genes ligam e desligam - funcionando como um comandante no topo da hierarquia dentro de astrócitos maduros.

Um artigo de 2020 já tinha mostrado que os astrócitos em cérebros com Alzheimer desenvolvem um padrão celular próprio ligado à doença, sugerindo que a sua regulação interna estava perturbada.

Testar o “interruptor” Sox9

A equipa mexeu nos níveis de Sox9 nos astrócitos de ratos. Num grupo, eliminaram a proteína. Noutro, forçaram a sua expressão para valores bem acima do normal.

Depois, observaram o que se passava no hipocampo, o centro da memória onde a doença de Alzheimer costuma deixar as primeiras marcas.

Os modelos usados tinham alterações genéticas que reproduziam características-chave do Alzheimer humano, incluindo a acumulação de amiloide.

As placas de Alzheimer começam a encolher

Nos ratos sem Sox9, as placas apareciam mais cedo e tornavam-se mais espessas. Nesses cérebros, os astrócitos apresentavam um aspecto mais simples, com menos ramificações finas - estruturas que, em condições saudáveis, ajudam estas células a detectar o que as rodeia.

Ao aumentar a expressão de Sox9, o cenário invertia-se. As placas já existentes diminuíam. Durante o tratamento do Alzheimer, os astrócitos tornavam-se mais elaborados - com prolongamentos mais longos a penetrar no tecido, ficando mais activos e mais complexos.

A memória mantém-se surpreendentemente estável

A questão seguinte era saber se a remoção de placas se traduzia em preservação do pensamento. Para isso, a equipa submeteu os ratos com Sox9 aumentado a tarefas padrão de memória, desenhadas para expor défices típicos do Alzheimer.

Os animais com Sox9 elevado obtiveram resultados muito próximos dos controlos saudáveis. Já os que não receberam a intervenção tiveram dificuldades nas mesmas tarefas.

Assim, reforçar uma única proteína num único tipo celular foi suficiente para proteger a memória em animais que já caminhavam para o declínio cognitivo.

O mecanismo de limpeza das placas

Como é que a Sox9 promove, afinal, essa depuração? A equipa ligou o efeito a um receptor de “limpeza” na superfície dos astrócitos chamado MEGF10.

As células conseguem engolir e degradar resíduos - um processo conhecido como fagocitose. Um estudo anterior tinha mostrado que, durante o desenvolvimento do cérebro, os astrócitos usam o MEGF10 para remover sinapses indesejadas.

Nas novas experiências, a Sox9 parecia aumentar a produção de MEGF10. Astrócitos com mais deste receptor captavam mais depósitos de amiloide, degradando o material no interior das células.

“Descobrimos que aumentar a expressão de Sox9 levou os astrócitos a ingerirem mais placas amiloides, eliminando-as do cérebro como um aspirador,” disse Benjamin Deneen.

Repensar a investigação sobre Alzheimer com os astrócitos

Durante décadas, a investigação em Alzheimer esteve centrada nos neurónios. A maior parte das terapias em desenvolvimento tenta impedir a formação de amiloide ou removê-lo com anticorpos.

Os astrócitos foram, muitas vezes, tratados como meros espectadores. Uma revisão de 2023 defendeu o contrário, mostrando que estas células de suporte participam activamente na inflamação cerebral e no agravamento de doenças como o Alzheimer.

Neste trabalho, os ratos já tinham placas e perda de memória antes de a experiência começar. Isso aproxima o estudo de doentes com sintomas iniciais de Alzheimer, em comparação com investigações feitas antes de qualquer sinal surgir.

“Um ponto importante do nosso desenho experimental é que trabalhámos com modelos de ratinho da doença de Alzheimer que já tinham desenvolvido défice cognitivo, como problemas de memória, e tinham placas amiloides no cérebro,” afirmou Dong-Joo Choi, primeiro autor do artigo.

Astrócitos como alvo para o Alzheimer

O caminho entre uma experiência em ratos e uma terapêutica utilizável é longo. Ainda não existe um medicamento que aumente a Sox9 e ainda falta confirmar a mesma biologia em astrócitos humanos.

Ainda assim, pela primeira vez, os investigadores identificaram um interruptor molecular que parece transformar os astrócitos em agentes activos de limpeza de placas - e mostraram que a cognição pode manter-se estável mesmo depois de o Alzheimer se instalar.

Em vez de bloquear a formação de placas ou removê-las com anticorpos, futuras terapias poderão mobilizar as próprias células de suporte do cérebro para fazerem a limpeza por conta própria.