As alterações cerebrais associadas à doença de Alzheimer costumam traduzir-se numa perda acentuada de memória e de capacidades cognitivas - mas nem sempre.
Uma nova investigação liderada por uma equipa da Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD) ajuda agora a perceber por que razão isso acontece.
Com base em estudos pós-morte, estima-se que cerca de 20 a 30 por cento dos adultos mais velhos tenham doença de Alzheimer assintomática (ASYMAD). Nestes casos, o cérebro apresenta a acumulação típica de proteínas amiloide-beta e tau mal conformadas, mas sem efeitos mentais prejudiciais aparentes.
"Mesmo quando o cérebro mostra sinais claros de Alzheimer, algumas pessoas mantêm-se mentalmente lúcidas", afirma o cientista médico da UCSD Sushil Mahata.
ASYMAD e o que pode separar patologia de sintomas
Num novo estudo em ratos, Mahata e os seus colegas identificaram um “interruptor” molecular que poderá ser determinante para ligar as placas de amiloide-beta e os emaranhados de tau ao declínio cognitivo.
Apesar de estes resultados ainda precisarem de confirmação adicional em doentes humanos com Alzheimer, representam um avanço relevante para compreender a ASYMAD e podem contribuir para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas dirigidas aos sintomas da doença.
"Este trabalho estabelece uma estrutura mecanisticamente fundamentada para estudar a resiliência cognitiva na doença de Alzheimer e fornece uma plataforma escalável para investigar vias protectoras específicas do sexo, identificar biomarcadores precoces da trajectória da doença e permitir o desenvolvimento, guiado por mecanismos, de estratégias terapêuticas preventivas", escrevem os investigadores no artigo publicado.
Como a equipa encontrou uma “impressão digital” genética com IA
Para dar início à análise, os cientistas aplicaram uma técnica de varrimento apoiada por inteligência artificial (IA) a pontos de dados genéticos que abrangiam milhares de amostras de cérebros humanos recolhidas após a morte - de pessoas que faleceram com e sem doença de Alzheimer.
A partir daí, a equipa reuniu um conjunto de cerca de 40 genes que, em conjunto, formava uma “impressão digital” do Alzheimer. Essa assinatura genética foi então usada para avaliar ratos de laboratório saudáveis e ratos seleccionados para desenvolver patologia cerebral semelhante à observada no Alzheimer.
Os testes em ratos confirmaram que esta “impressão digital” conseguia distinguir entre os grupos, mas também revelaram algo adicional.
Cromogranina A (CgA) como interruptor molecular e diferenças entre sexos
Com um modelo baseado em IA, os autores identificaram a proteína cromogranina A (CgA) como um factor central nesta rede genética. Quando criaram ratos sem a proteína CgA, os animais continuaram a desenvolver os marcadores biológicos característicos do Alzheimer, mas sem manifestarem sintomas.
A CgA participa na comunicação entre células do cérebro, e já havia suspeitas de que pudesse influenciar a progressão do Alzheimer. Estes novos dados sugerem, porém, que poderá ter um papel essencial na doença de Alzheimer assintomática.
Também se observou uma diferença marcada entre sexos. Enquanto os ratos machos sem CgA reproduziam padrões genéticos compatíveis com a doença de Alzheimer sem problemas de memória ou de aprendizagem, as fêmeas sem CgA apresentaram ainda menos sinais de lesão cerebral relacionada com Alzheimer.
A razão desta discrepância não é, por agora, conhecida.
Os investigadores levantam a hipótese de poder estar ligada a diferenças entre sexos ao nível das hormonas, do sistema imunitário ou da genética - um tema que ficará para trabalhos futuros.
"No seu conjunto, estes resultados apoiam um paradigma em que compreender e aproveitar mecanismos endógenos de resiliência pode representar um caminho crítico para a frente para alterar o curso da doença de Alzheimer", escreve a equipa.
Ainda não é claro por que motivo a CgA é tão importante. Com base em trabalho anterior, os investigadores consideram que a proteína pode funcionar como um "amplificador molecular" de proteínas tóxicas no cérebro, e que a sua remoção ou limitação poderá proteger contra o declínio cognitivo.
Importa notar que, além de terem passado vários anos a analisar os seus efeitos biológicos, alguns autores do estudo têm interesses numa empresa que está a liderar investigação sobre a CgA no contexto do Alzheimer.
Daqui para a frente, quaisquer potenciais tratamentos que envolvam regular a CgA ainda estão longe - e teriam de garantir que todas as funções normais e saudáveis desempenhadas por esta proteína se mantêm intactas.
Ainda assim, existe agora evidência robusta de que a CgA é relevante para ligar a acumulação anormal de proteínas amiloide-beta e tau aos sintomas do Alzheimer - e existe também um modelo em ratos pronto para aprofundar o estudo desta condição.
"Estamos a começar a descobrir as defesas inatas do cérebro", afirma Mahata, que surge listado como fundador da CgA Therapeuticals.
"E isso pode mudar de forma fundamental a maneira como abordamos o tratamento."
A investigação foi publicada na Acta Neuropathologica Communications.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário